Passado um intervalo de tempo desconhecido após os eventos de Mega Man X4, um novo esquema para destruir os Maverick Hunters é planejado por Sigma, que foi ressuscitado de novo (como em X4, não se sabe quem o reviveu nem como o fez). Sigma, depois de conduzir pesquisas na origem e design de Zero, decide descobrir como destravar o verdadeiro poder de Zero, esperando destruir X no processo. Sigma ataca os Maverick Hunters diretamente, tendendo a ser derrotado. Quando o faz, espalha o Sigma Vírus ao redor da Terra, jogando-a no caos. Enquanto isso, um Reploid mercenário chamado Dynamo é contratado por Sigma para fazer a colônia espacial Eurasia colidir com a Terra. Os Hunters têm somente 16 horas para evitar o impacto.